Role of TRAP1 in the adaptive metabolic response under hypoxic conditions in human colorectal carcinoma

Energy metabolism reprogramming, which fuels fast cell growth and proliferation by adjustments of energetic resources, is considered as an emerging hallmark of cancer. The common feature of this altered metabolism of cancer cells is increased glucose uptake and fermentation of glucose to lactate. This phenomenon is observed even in the presence of oxygen and completely functioning mitochondria. Moreover, solid malignant tumors contain normally hypoxic areas characterized by low levels of oxygen, and this results in a substantial reprogramming of the expression of number of genes involved in cellular metabolism, a process mostly driven by HIF1 alpha. TRAP1 is a HSP90 molecular chaperone upregulated in human colorectal carcinomas (CRCs) and responsible for suppression of oxidative phosphorylation (OXPHOS) and adaptation to stress. In order to characterize the role of TRAP1 in glycolytic metabolism and adaptive metabolic response under hypoxic conditions, patients-derived CRC organoids, human CRC cells and CRC samples were used. A linear correlation was observed between TRAP1 levels and 18F-Fluoro-2-Deoxy-Glucose (18F-FDG) uptake upon PET scan or GLUT1 expression in human CRCs. Consistently, TRAP1 enhances GLUT1 expression, glucose uptake and lactate production and downregulates OXPHOS in CRC cell lines, and this condition was more pronounced under hypoxia, which by itself favors glycolytic metabolism. Interestingly, TRAP1 is involved in regulating hypoxia-induced HIF1alpha stabilization, being its expression partially impaired in TRAP1-silenced CRC cells exposed to hypoxia. Consistently, at transcriptional level, the reprogramming of cancer metabolism driven by HIF1α is partially blocked when TRAP1 is downregulated, with a reduction in expression levels of all transcripts induced by long-term exposure to hypoxia in both HCT116 cells and patients-derived CRC organoids. These data allow us to hypothesize that TRAP1 expression level in colorectal cancer is a key factor for the activation of the oncogenic HIF-1α genetic program, widening the panorama of TRAP1-mediated adaptive responses in carcinoma of the colorectal. Thus, this concept supports the hypothesis that TRAP1 targeting could constitute a new antitumor approach.

La riprogrammazione del metabolismo energetico, che alimenta la veloce crescita e la proliferazione cellulare mediante aggiustamenti delle risorse energetiche, è considerata un caratteristica emergente del cancro. La caratteristica comune di questo alterato metabolismo delle cellule tumorali è l'aumento dell'assorbimento del glucosio e la fermentazione del glucosio in lattato. Questo fenomeno si osserva anche in presenza di ossigeno e mitocondri perfettamente funzionanti. Inoltre, i tumori maligni solidi contengono aree normalmente ipossiche caratterizzate da bassi livelli di ossigeno, e ciò si traduce in una sostanziale riprogrammazione dell'espressione dei geni coinvolti nel metabolismo cellulare, un processo principalmente guidato da HIF1-alfa. TRAP1 è un chaperone molecolare HSP90 upregolato nei carcinomi del colon-retto umani (CRC) e responsabile della soppressione della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) e dell'adattamento allo stress. Al fine di caratterizzare il ruolo di TRAP1 nel metabolismo glicolitico e nella risposta metabolica adattativa in condizioni ipossiche, sono stati utilizzati organoidi CRC derivati da pazienti, cellule di CRC umane e campioni di CRC. È stata osservata una correlazione lineare tra i livelli di TRAP1 e l'assorbimento del 18F-fluoro-2-desossiglucosio (18F-FDG) in PET e espressione di GLUT1 nei CRC umani. Coerentemente, TRAP1 aumenta l'espressione di GLUT1, l'uptake di glucosio e la produzione di lattato e downregula l’OXPHOS nelle linee cellulari di CRC, condizione che risulta essere esacerbata in ipossia, che di favorisce per sé il metabolismo glicolitico. È interessante notare che TRAP1 è coinvolto nella regolazione e stabilizzazione di HIF1-alpha indotta dall'ipossia, essendo l’espressione di quest’ultimo parzialmente compromessa nelle cellule CRC silenziate per TRAP1 deprivate di ossigeno. Coerentemente, a livello trascrizionale, la riprogrammazione del metabolismo del cancro guidata da HIF1α è parzialmente bloccata quando TRAP1 è downregulato, con una riduzione dei livelli di espressione di tutti i geni HIF1alfa inducibili sia nelle cellule HCT116 che negli organoidi CRC derivati dai pazienti sottoposti a lunghe esposizioni di ipossia. Questi dati ci consentono di ipotizzare che il livello di espressione di TRAP1 nel carcinoma del colon-retto sia un fattore chiave per l'attivazione del programma genetico di HIF-1α a carattere oncogenico, ampliando il panorama delle risposte adattative mediate da TRAP1 nel carcinoma del colon-retto. Pertanto, questo concetto supporta l'ipotesi che il targeting TRAP1 potrebbe costituire un nuovo approccio antitumorale.