Free fatty acids cause kidney injury and lipid metabolic memory in obesity related glomerulopathy

Objective: The signaling pathways leading to renal pathology in obesity are not understood well. Growing evidence suggest that FFAs induced oxidative stress, play a role as the critical factors linking obesity with its associated complications. Our study demonstrates, for the first time, that the method of Oliveira et al, for coniugating palmitate with albumin, produces an ubunded palmitate fraction able to cause podocytes dysfunctions similar to the one observed in the ORG. Methods: Conditionally immortalized human podocytes cells line were exposed to different ratio of conjugated PAL / BSA for 24h and then cells were incubated, for an additional two days, in medium without palmitate. Results: Palmitate, at concentrations seen in obese patients, causes ROS overproduction in human podocytes. This oxidative stress induces podocytes disfunctions such as inflammation, and changes in profibrotic and lipotoxic markers. HMGB1 appears to be the main mediator of ROS damaging action, since its pharmacological inhibition prevents all ROS effects on podocytes. Moreover, palmitate is able to start a feed-back loop that causes a persistent overproduction of ROS and consequently a persistent podocyte dysfunction. So a “metabolic memory” exists for the FFAs action on podocytes, causing a persisting damage even in presence of a normalized lipid profile. Conclusions: The present findings may provide further insight into the underlying mechanisms that contribute to the pathogenesis of ORG.

Obiettivo: Le pathways che portano alle conseguenze renali dell'obesità non sono, ancora, ben comprese. Recenti studi suggeriscono che lo stress ossidativo, indotto dai FFAs, abbia un ruolo critico che collega l'obesità alle sue complicazioni. Il nostro studio dimostra, per la prima volta, che il metodo di Oliveira et al di coniugazione del palmitato con l'albumina, produce una frazione di palmitato libera in grado di causare disfunzioni podocitarie simili a quella osservate in pazienti con ORG. Metodi: La linea cellulare di podociti umani condizionati e immortalizzati è stata trattata diversi rapporti di coniugazione PAL / BSA per 24 ore e, successivamente, le cellule sono state incubate, per altri due giorni, in terreno senza palmitato. Risultati: Il palmitato, a concentrazioni osservate nei pazienti obesi, provoca un aumento dei ROS nei podociti umani. Questo stress ossidativo induce disfunzioni podocitarie come infiammazione e cambiamenti nei marcatori profibrotici e lipotossici. HMGB1 sembra essere il principale mediatore dell'azione dannosa dei ROS poiché la sua inibizione farmacologica previene tutti gli effetti dei ROS sui podociti. Inoltre, il palmitato è in grado di avviare un ciclo di feedback che provoca una sovrapproduzione persistente di ROS e di conseguenza una disfunzione podocitaria persistente. Quindi esiste una "memoria metabolica" per l'azione dei FFAs sui podociti che causa un danno persistente anche in presenza di un profilo lipidico normalizzato. Conclusioni: Questi risultati potrebbero fornire ulteriori approfondimenti sui meccanismi che contribuiscono alla patogenesi dell'ORG.