Nad+ and aging: a focus on novel molecular mechanisms of werner syndrome

The Werner syndrome (WS) is an autosomal recessive premature aging disease associated with mutation of the Werner gene, which encodes the RecQ family DNA helicase WRN. While accumulation of DNA damage in WS is contributed by the loss of DNA repair activity due to WRN dysfunction, mechanisms of other major WS phenotypes, such as mitochondrial dysfunction, impaired mitophagy and stem cell dysfunction, are largely elusive. WS patients exhibit severe metabolic phenotypes, but the underlying mechanisms are unknown and whether the metabolic deficit can be targeted for therapeutic intervention has not been determined. Our data from WS invertebrate models to human WS patient cells show depletion of a fundamental cofactor NAD+ induces mitochondrial dysfunction and premature aging. WRN also regulates transcription of NMNAT1 (nicotinamide nucleotide adenylytransferase 1), a key enzyme in NAD+ biosynthetic pathway. NAD+ repletion improves lifespan and healthspan in our WS animal models, restores metabolic profiles and improves mitochondrial quality through DCT-1 and ULK-1-dependent mitophagy. We further asked whether NAD+ depletion contributes to stem cell dysfunction in WS. We studied this hypothesis by investigating changes of both germ-line mitotic cells in WS C. elegans and intestinal stem cell (ISC) population in WS Drosophila. Intriguingly NAD+ repletion almost completely restored stem cell proliferation in both WS models. This work highlights a novel role of NAD+ in healthy aging and suggests a new therapeutic strategy for WS, a disease currently incurable.

La sindrome di Werner (WS) è una rara sindrome ereditaria caratterizzata da invecchiamento precoce causata da una mutazione nel gene Werner, codificante per la proteina WRN appartenente alla famiglia delle DNA elicasi RecQ. La mutazione a carico della proteina WRN si associa alla perdita dei meccanismi di riparazione del DNA con il conseguente accumularsi di danni al DNA, tipico segno della patologia. Tuttavia i meccanismi degli altri principali fenotipi della sindrome, quali la disfunzione mitocondriale, la compromissione del processo mitofagico e l’inefficienza delle cellule staminali, non sono ancora chiari. I nostri dati derivanti sia da modelli animali appartenenti alla classe degli Invertebrati sia da cellule di pazienti affetti mostrano come una significativa riduzione del coenzima NAD+ sia responsabile della disfunzione mitocondriale e dell’ invecchiamento prematuro. Inoltre WRN modula la trascrizione di NMNAT1 (nicotinamide nucleotide adeniltransferasi 1), un enzima chiave nella via biosintetica del cofattore NAD+. Il ripristino di valori fisiologici di NAD+ incrementa l’aspettativa di vita e migliora lo stato di salute nei nostri modelli animali, ristabilisce il profilo metabolico e potenzia il turnover mitocondriale attraverso la mitofagia dipendente dalle proteine DCT-1 e ULK-1. Al fine di identificare una correlazione tra la riduzione dei livelli di NAD+ e l’inefficienza delle cellule staminali, abbiamo valutato eventuali cambiamenti sia nelle cellule mitotiche della linea germinale nel nematode C. elegans sia la popolazione di cellule staminali intestinali (ISC) nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster. Sorprendentemente il ripristino dei livelli di NAD+ ristabilisce quasi completamente la proliferazione delle cellule staminali in entrambi i modelli animali. Questo lavoro identifica un ruolo innovativo per il cofattore NAD+ nell’invecchiamento salutare e propone un possibile e nuovo approccio terapeutico per la sindrome di Werner, una patologia attualmente incurabile.