Dissecting the IDDCA (Intellectual Developmental Disorder with Cardiac Arrhythmia) syndrome pathogenic mechanisms

La sindrome genetica rara da disabilità intellettiva e disturbo del ritmo cardiaco (acronimo: IDDCA, MIM # 617173) è una malattia multi-sistemica a trasmissione autosomica recessiva con esordio precoce, associata a varianti patogenetiche nel gene GNB5. Il quadro delle manifestazioni cliniche varia da una forma più grave caratterizzata da ritardo nello sviluppo psicomotorio, disabilità intellettiva, encefalopatia epilettica, anomalie visive e aritmie cardiache (IDDCA), a una forma più lieve associata al ritardo del linguaggio, disturbo da deficit di attenzione, deficit cognitivo, in presenza o assenza di aritmia cardiaca (LADCI). Trattandosi di una sindrome rara, pochi casi sono stati descritti in tutto il mondo, di cui l’ottanta per cento caratterizzati da aritmia cardiaca. Sebbene sia stata stabilita la causa genetica della sindrome, non è ancora chiaro il meccanismo alla base della malattia, rendendo più difficile lo sviluppo di trattamenti mirati per una possibile terapia. Il gene GNB5 codifica per Gβ5, un membro che diverge dalle altre sub-unità beta della famiglia delle proteine G eterotrimeriche. Caratteristica peculiare della proteina GNB5 è la sua capacità di formare complessi proteici con i membri del gruppo R7 dei regolatori della segnalazione cellulare mediata dalle proteine G (R7-RGS), con i quali GNB5 esercita un effetto di regolazione negativa sulla segnalazione cellulare mediata dall’attività dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR), inibendo il rilascio di diversi neurotrasmettitori implicati nell'apprendimento, nel controllo motorio oltre che nella vista. Le peculiari manifestazioni cliniche riscontrate nei pazienti affetti dalla sindrome da IDDCA, riconducibili a convulsioni epilettiche, disabilità intellettiva e bradicardia, possono essere attribuite ad alterazioni dell'eccitabilità cellulare poiché GNB5, insieme al gruppo delle proteine R7-RGS, è un membro cruciale nella modulazione della cinetica di attivazione dei canali del potassio attivati dalle proteine G (GIRK) e di altri canali ionici, implicati nella regolazione della funzione neuronale e cardiaca. Questo è supportato dai dati riportati in letteratura, che identificano GNB5 come parte di un complesso multi-proteico composto da GPCR/GNB5/R7-RGS/GIRK. La nostra ipotesi progettuale è che le principali manifestazioni riscontrate nei pazienti siano causate principalmente dalla destabilizzazione di tali complessi proteici, con conseguente alterazione dell’eccitabilità cellulare. Nel nostro studio dimostriamo come il segnale cellulare mediato dalla proteina GNB5 sia essenziale per il controllo del sistema parasimpatico sulla frequenza cardiaca. Nello specifico, abbiamo ingegnerizzato cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC), in cui abbiamo rimosso il gene GNB5 (hiPSC), sottoposte in seguito al differenziamento cellulare in senso cardiogenico. I nostri risultati preliminari ottenuti dai cardiomiociti derivati dalle linee cellulari di hiPSCKO (iCMKO), mostrano una frequenza cardiaca alterata caratterizzata da una spiccata bradicardia se confrontata con quella dei cardiomiociti di controllo (iCMWT). È interessante notare che, in accordo con l'ipotesi di ipersensibilità muscarinica, l'applicazione di un antagonista dei recettori muscarinici cardiaci o di un bloccante dei canali GIRK, in parte favoriscano un recupero del fenotipo bradicardico associato all’assenza della proteina GNB5. Questi risultati indicano che il nostro modello cellulare "in vitro" è efficace per approfondire le conoscenze sui meccanismi molecolari alla base della sindrome da IDDCA e che pertanto potrebbe essere un buon modello per testare e identificare nuove molecole da utilizzare come punto di partenza per la sperimentazione di un programma finalizzato a una possibile terapia.