Nrf2 Inhibition Is Required To Activate Hepatic Progenitor Cells

The current treatment of liver failure is organ transplantation. Nevertheless, the high costs, lack of donors, treatment-related mortality and long-term immunosuppression make this option possible only for a limited number of patients. Liver stem cell transplantation has been recently proposed as an alternative treatment. The identification of key regulators in hepatic progenitor cell differentiation is determinant for organ regeneration and may improve stem cell transplantation for end-stage liver disease. The present investigation studied the role of the transcription factor Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) in the regulation of hepatic progenitor cell fate. Our data show that Nrf2 is constitutively activated in the hepatic stem cell niches to maintain progenitor stemness, but it is down-regulated in chronic liver injury. The in vitro inhibition of Nrf2 induces morphological, phenotypical and functional modifications typical of differentiated elements. We thus inhibited Nrf2 via ARE expression modulator 1 (AEM1) in the human-derived HepaRG cell line; these cells were transplanted into SCID/beige mice administered with anti-Fas antibody to induce hepatocellular apoptosis, resulting in effective human hepatocyte repopulation with restoration of liver function. To conclude, the present study shows that Nrf2 inhibition leads to the activation and differentiation of liver progenitor cells. This redox-dependent transcription factor may represent a potential target to regulate the commitment of undifferentiated hepatic progenitor cells into specific lineages.

L'attuale trattamento dell'insufficienza epatica è il trapianto di organo. Tuttavia, i costi elevati, la mancanza di donatori, la mortalità correlata al trattamento e l'immunosoppressione a lungo termine rendono questa opzione possibile solo per un numero limitato di pazienti. Il trapianto di cellule staminali del fegato è stato recentemente proposto come trattamento alternativo. L'identificazione dei principali regolatori nella differenziazione delle cellule progenitrici epatiche è determinante per la rigenerazione dell’ organo e può migliorare il trapianto di cellule staminali per la malattia epatica allo stadio terminale. Questo lavoro si basa sullo studio del ruolo che il fattore di trascrizione Nrf2 può avere nella regolazione del destino delle cellule progenitrici epatiche. I nostri dati mostrano che Nrf2 è costitutivamente attivato nelle nicchie delle cellule staminali epatiche per il mantenimento delle stesse, ma è down-regolato nelle lesioni croniche del fegato. L'inibizione in vitro di Nrf2 induce modificazioni morfologiche, fenotipiche e funzionali tipiche degli elementi differenziati. Abbiamo quindi inibito Nrf2 tramite il modulatore di espressione ARE 1 (AEM1) nella linea cellulare umana HepaRG; queste cellule sono state trapiantate in topi SCID/beige somministrati con anticorpi anti-Fas per indurre apoptosi epatocellulare, con conseguente ripopolamento efficace da parte degli epatociti umani e ripristino della funzionalità epatica. Per concludere, questo studio mostra che l'inibizione di Nrf2 porta all'attivazione e alla differenziazione delle cellule progenitrici del fegato. Questo fattore di trascrizione redox-dipendente può dunque rappresentare un potenziale bersaglio per regolare il processo di attivazione e differenziazione in linee specifiche di cellule progenitrici epatiche indifferenziate.