Storia naturale dell'epilessia mioclonica senile in pazienti con Sindrome di Down e Malattia di Alzheimer

ABSTRACT IN ENGLISH Objectives: to elucidate the natural history of senile myoclonic epilepsy, a type of myoclonic epilepsy associated with Alzheimer’s disease in adult Down syndrome patients. Methods: Twelve Down syndrome patients over the age of 40 years with myoclonic epilepsy and Alzheimer’s disease underwent clinical, neuropsychological, neurophysiological and neuroradiological study. The kariotypes, APOE polymorphisms, all exons in the PSEN1 and PSEN2 genes and exons 16 and 17 in the APP gene were determined for all patients. CSF Aβ42, p-tau181, and t-tauAg were determined for two patients. Results: Three main stages appeared during the course of the syndrome. The first stage was characterized by dementia onset (mean age: 51±6.63 years), diffuse EEG abnormalities during sleep, and cerebral atrophy determined using neuroimaging. During the second stage, myoclonic epilepsy manifested (mean age: 51.4±7.29 years) with myoclonic jerks time-locked to diffuse epileptiform abnormalities upon awakening, which was controlled with antiepileptic drugs. During the third stage (mean age: 54.8±7.61 years), myoclonic seizures were replaced with myoclonus beyond seizure events, and cerebellar signs, severe dementia and photosensitivity developed. All patients showed complete trisomy 21. Mutations were ruled out on the APP, PSEN1 and PSEN2 genes, and APOE analysis revealed ε3/ε3 homozygosity. CSF biomarkers showed a decrease in Aβ42 and an increase in p-tau181. Conclusions: The natural history of senile myoclonic epilepsy is consistent with progressive myoclonus epilepsy. Chromosome 21 is implicated in its pathophysiology; however, other genetic and/or environmental risk factors cannot be excluded. The absence of the APOE type 4 allele may predict its progression. Key-words: Down syndrome, video-EEG/polygraphy, senile myoclonic epilepsy, Alzheimer’s disease, progressive myoclonus epilepsy, APOE, CSF biomarkers, PSEN 1 gene, PSEN2 gene, APP gene. ABSTRACT IN ITALIANO Obiettivi: definire la storia naturale dell’Epilessia Mioclonica Senile, un forma di epilessia mioclonica associata alla Malattia di Alzheimer in soggetti adulti con Sindrome di Down. Materiali e Metodi: 12 pazienti con sindrome di Down di età > 40 anni con epilessia mioclonica e malattia di Alzheimer sono stati sottoposti ad un completo studio clinico, neuropsicologico, neurofisiologico e neuroradiologico. Il cariotipo, lo studio dei polimorfismi dell’APOE, di tutti gli esoni dei geni della presenilina 1 e 2 e degli esoni 16 e 17 del gene della proteina precursore dell’amiloide sono stati determinati in tutti i pazienti. Sono stati anche valutati in due pazienti i livelli liquorali di Aβ42, p-tau181, e t-tauAg.. Risultati: tre principali stadi compaiono durante il decorso del quadro sindromico. La prima fase si caratterizza per la comparsa della demenza (età media di insorgenza: 51±6.63 anni), con anomalie diffuse nel corso del sonno e l’evidenza di atrofia cerebrale alle neuroimmagini. Durante la seconda fase, si apprezza l’insorgenza della epilessia mioclonica (età media di insorgenza: 51.4±7.29 anni), con scosse miocloniche, di solito al risveglio e controllate dal trattamento con farmaci anti-epilettici, correlate a diffuse anomalie epilettiformi. La terza fase (età media di insorgenza 54.8±7.61 anni) si caratterizza per la comparsa di mioclono associato ad una sindrome cerebellare con demenza di grado severo e fotosensibilità. Tutti i pazienti mostravano una trisomia completa del cromosoma 21 e un genotipo ε3/ε3 dell’APOE. Non sono state documentate mutazioni a carico dei geni della presenilina 1 e 2 e della proteina precursore dell’amiloide. I biomarcatori liquorali hanno documentato un decremento della Aβ42 e un incremento della p-tau181, suggestivi per una patologia neurodegenerativa di tipo alzhemeriana. Conclusioni: la storia naturale dell’epilessia mioclonica senile è compatibile con una epilessia mioclonica progressiva. Il cromosoma 21 è implicato nella sua fisiopatologia, sebbene non si possa escludere il ruolo di altri fattori di rischio genetici e/o ambientali. La mancata documentazione dell’allele di tipo 4 dell’APOE potrebbe rappresentare un fattore predittivo di progressione della malattia.